Descubren una importante vía molecular para el control del envejecimiento

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Una de las formas en que se comunican las células de diferentes tipos de tejidos es mediante el intercambio de moléculas de ARN. En experimentos con nematodos de la especie Caenorhabditis elegans, investigadores de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), en Brasil, descubrieron que cuando esta vía de comunicación está desregulada, la esperanza de vida del organismo se acorta.

Un artículo sobre el estudio se publica en la revista Gene . Los hallazgos contribuyen a una mejor comprensión del proceso de envejecimiento y las enfermedades asociadas.

“Investigaciones anteriores demostraron que algunos tipos de ARN pueden transferirse de una célula a otra, mediando la comunicación entre tejidos, del tipo que ocurre con las proteínas y los metabolitos, por ejemplo. Esto se considera un mecanismo de señalización entre órganos o células vecinas. Es parte [de la fisiopatología] de varias enfermedades y del funcionamiento normal del organismo”, dijo Marcelo Mori, autor correspondiente del artículo y docente del Instituto de Biología (IB-Unicamp).

“Lo que no estaba claro, y ahora hemos logrado demostrarlo, es que los cambios en el patrón de esta ‘conversación’ entre las moléculas de ARN pueden afectar el envejecimiento”.

“Este mecanismo de comunicación tiene que estar bien ajustado para darle al organismo una vida útil adecuada . En el estudio, encontramos que si algún tejido aumenta su capacidad de absorber algunos tipos de ARN del medio extracelular, esto termina repercutiendo en la vida útil del organismo”, dijo Mori.

Los investigadores demostraron que la reducción de la esperanza de vida se debía no sólo a la interrupción de la comunicación basada en ARN entre tejidos del mismo organismo, añadió, sino también a un aumento en la capacidad de absorción de ARN del medio ambiente (bacterias en la microbiota, por ejemplo). ejemplo.

Como explican en el artículo, “Nuestros datos respaldan la noción de que la señalización sistémica del ARN debe estar estrictamente regulada, y el desequilibrio de ese proceso provoca una reducción en la esperanza de vida. A este fenómeno lo denominamos desequilibrio del ARN sistémico intercelular/extracelular (InExS)”.

Rompiendo las reglas

Mori explicó que la decisión de investigar el mecanismo de transporte intercelular del ARN se inspiró en el descubrimiento de la interferencia del ARN, por el que los científicos estadounidenses Andrew Fire y Craig Mello ganaron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2006. Inyectaron ARN bicatenario en C. elegans para “silenciar” genes con gran precisión.

“Descubrieron que el mecanismo de silenciamiento afectaba a genes de otros tejidos, así como al tejido implicado, y que se transmitía a las siguientes generaciones”, dijo.

El descubrimiento de la interferencia del ARN aclaró los mecanismos subyacentes a la transferencia de ARN entre las células de un organismo y entre el organismo y el medio ambiente. También relativizó un dogma central de la biología molecular. Hasta entonces, se creía que la información contenida en el código genético fluía únicamente del ADN al ARN y de allí a las proteínas, pero el trabajo de Fire y Craig reveló que el ARN bicatenario puede bloquear este flujo.

El ARN mensajero es destruido por la interferencia del ARN, que silencia genes específicos sin alterar la secuencia del ADN, lo que demuestra que el ARN también puede desempeñar una función reguladora en el genoma. Aunque el genoma humano comprende unos 30.000 genes, sólo unos pocos se utilizan en cada célula para sintetizar proteínas. Una gran proporción desempeña un papel regulador, influyendo en la expresión de otros genes.

El equilibrio lo es todo

“Queríamos entender cómo este proceso podría interferir con importantes funciones fisiológicas relacionadas con el envejecimiento. En C. elegans, la transferencia de ARN entre células implica lo que se conoce como genes defectuosos por interferencia de ARN sistémico (SID) [responsables de diferentes etapas en la absorción y exportación de ARN”. ].”

“Observamos que un patrón de expresión genética asociado a esta vía en tejidos específicos cambiaba durante el envejecimiento. El ARN mensajero que codifica la proteína SID-1 [fundamental para la captación celular de ARN], por ejemplo, aumentaba en algunos tejidos y disminuía en otros, “, dijo Mori.

Para saber más sobre el papel del ARN en la señalización intertisular, los investigadores realizaron experimentos en los que manipularon la expresión de la proteína SID-1 en tejidos específicos de C. elegans, como células neuronales, intestinales y musculares , con el fin de cambiar su función.

“Descubrimos que los mutantes sin la función SID-1 eran tan saludables como los gusanos de tipo salvaje, mientras que la sobreexpresión de SID-1 en el intestino, los músculos o las neuronas acortaba la vida útil de los gusanos en cuestión. También descubrimos que una reducción de la esperanza de vida se correlacionaba con sobreexpresión de otras proteínas en la vía de transporte del ARN, como SID-2 y SID-5”, dijo.

La desregulación puede residir en la distribución del ARN en los tejidos. “Para desregular la distribución del ARN en los gusanos, aumentamos la expresión de SID-1 en tejidos específicos [intestino, músculos y neuronas] y descubrimos que canalizarlo hacia un órgano específico conducía a una reducción de la esperanza de vida”, dijo.

“También demostramos que este desequilibrio en la transferencia de ARN conducía a la pérdida de función en la vía que produce microARN [pequeños trozos de ARN no codificante con una función reguladora]. Es como si la mayor cantidad de ARN transportados a estos tejidos creara una especie de de competencia en la que la producción de microARN era la perdedora. Investigaciones anteriores ya habían demostrado que la pérdida de función en la producción de microARN conducía a una reducción de la esperanza de vida”.

El grupo de la Unicamp también investigó la transferencia exógena de ARN (entre el ambiente exterior y el organismo). Como en experimentos anteriores, una reducción de la esperanza de vida se correlacionó con la sobreexpresión de SID-2, que media la absorción de ARN en el intestino, y con la producción excesiva de ARN por parte de las bacterias de las que se alimentan los gusanos y que terminan en su microbiota intestinal.

“Creemos que los gusanos pueden usar ARN exógeno para monitorear los microorganismos en el medio ambiente, pero pueden producirse efectos negativos cuando sus tejidos absorben cantidades excesivas”, dijo Mori. “Cuando forzamos a las bacterias en el laboratorio a expresar más ARN bicatenario, la esperanza de vida de los gusanos disminuyó. La transferencia excesiva de ARN interfiere con la homeostasis y la producción endógena de ARN, acelerando el proceso de envejecimiento”.

Fuente: phys.org

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